冀药当家③丨 孜孜以求“中国药”

发布时间：2024-06-13     来源: 河北工业和信息化厅     作者：佚名    

　　

　　

　　顺利过审了！

　　5月30日，一条振奋人心的消息在石家庄四药集团（以下简称“石家庄四药”）传开，该集团开发的腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%，2000ml）获得国家药监局注册批件，标志着该药的安全性、有效性、质量可控性通过审查，可以上市。

　　腹膜透析液能够替代肾脏清除人体废物和调节电解质平衡，可以有效治疗肾功能衰竭。

　　

　　河北经济日报记者 袁立朋 摄石家庄四药研发中心。资料图

　　“这是我们根据中国人的肾功能特点研发的新产品。”石家庄四药执行总裁、研发中心总经理孙立杰博士说，中国人的肾小球差异表达基因和欧美人有很大不同，研发团队在该药的研制过程中充分考虑到了两者在基因、体质上的差异。

　　中国人更需要“中国药”。相关研究表明，亚裔人种在遗传学、生理和病理情况、生活饮食习惯以及药物依从性等多方面均与非亚裔人种存在明显差异，直接将国外药品的数据用于指导国人临床用药缺乏科学依据、有悖于药品评价的安全、有效原则。

　　研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的“中国药”，成为萦绕在每一个“四药人”心头的使命。

　　

　　孙立杰（中）在液相色谱室和工作人员交流。河北经济日报记者 袁立朋 摄

　　精准：从上万种化合物中筛选出最合适的045

　　“目前剂量下，受试者没有发生不良药物反应，证明它具备了较高的安全性！”6月3日上午，石家庄四药研发中心创新部部长杨娴博士拿着新药SYN-045的临床数据兴奋地说。

　　SYN-045是治疗肺动脉高压的一款一类新药。

　　肺动脉高压是一种恶性肺血管疾病，会引发心脏右心室功能衰竭等严重并发症。临床研究表明，未经有效治疗的患者1年内生存率仅68%，因此该病有“心血管病中的癌症”之称。

　　2018年5月，肺动脉高压中最典型的特发性肺动脉高压被列入国家卫健委等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

　　据中华慈善总会测算，中国目前约有1200万肺动脉高压患者。

　　发病形势严峻，但医生可用的药物和手段并不多。目前国内治疗肺动脉高压的药物主要依赖进口。

　　进口药价格昂贵不说，有的患者服用后会产生恶心、呕吐、头晕、外周血管扩张等不良反应，严重的还会出现全身血压下降现象。

　　2017年，石家庄四药成立了肺动脉高压新药项目组，依托公司丰富的化学药物研发经验，立志攻克这个“罕见病”。

　　

　　杨娴（左）和同事在石家庄四药研发中心溶出检测室工作。河北经济日报记者 刘朋朋 摄

　　“新药最大的特点是要更适合中国患者的体质特点，最大的难点是不能有任何不良反应。”杨娴介绍。

　　研发人员查阅科学文献发现，基因是影响肺动脉高压发病的一个重要因素，骨形态发生蛋白受体2型基因、前列腺素合成酶基因等都和中国人患肺动脉高压有关。

　　如何结合中国人的遗传特征，精准地找到药物靶点？

　　项目组需要设计出全新的分子结构、合成有效的化合物，再把化合物制作成药。

　　看似简单的过程，实施起来却堪比登天。

　　项目组要从上万种化合物中做多轮筛选，选出100多种可能性较强的，再分别做进一步验证。

　　4年之后的2021年，他们选出了第45号化合物：045。

　　大家兴奋地围拢在一起，盯着SYN-045，就像看襁褓中的婴儿。

　　045是这款化合物的编号，后来也成为新药SYN-045名字中的一部分。

　　

　　石家庄四药研发中心展示的SYN-045样品。河北经济日报记者 袁立朋 摄

　　又经过近3年的努力，SYN-045从实验室走向了生产线，进入临床一期，离患者越来越近了。

　　“近期反馈来的临床数据表明，SYN-045不仅没有外国药物常见的不良反应，而且靶向性更好，不会引起全身性血压下降，完全称得上是一款更加适合中国患者的好药。”说起这些，杨娴两眼放光，对自己的这个“孩子”充满期待。

　　安全：哪怕付出再多的时间都值

　　“这一批数据怎么样？稳定性是否有所增强？”

　　6月3日，石家庄四药研发中心实验室，固体制剂一部部长张乐和同事认真比对着数据，他们正在为一款头孢类干混悬剂仿制药优化处方和工艺方案。

　　创新药，因能够满足临床重大疾病的治疗需求，而成为生物医药研发的重要方向。

　　而仿制药，则凭借其成本更低、能够为患者提供更多选择的特点，而受到医药市场的青睐。

　　正因如此，国家卫健委、工信部、国家知识产权局等部门近几年先后发布了三批《鼓励仿制药品目录》。

　　张乐和他的团队仿制的这款头孢类干混悬剂是一种口服广谱第三代头孢菌素，主要用于治疗由各种细菌引起的感染，与前几代头孢产品相比，它的抗菌效果更好。

　　起初，凭借以往的经验，研发一度进展很快。

　　

　　

　　研发人员在石家庄四药研发中心液相色谱室工作。河北经济日报记者 刘朋朋 摄

　　一则意外消息打破了这种节奏。2023年7月14日，国际癌症研究机构、世界卫生组织和粮食及农业组织食品添加剂联合专家委员会发布评估报告，将阿斯巴甜归为可能对人类致癌的物质。

　　阿斯巴甜正是仿制原研药中的一种辅料，用于遮蔽药物的苦味，增强口感舒适度。

　　虽然专家也曾补充，阿斯巴甜的致癌只是“可能”，每日摄入量不超过每公斤体重40毫克，仍是安全的，但是围绕其取舍问题，研发人员依然分成了保留和舍弃两派。

　　“保留派”认为，原研药涉及9种成分，更换任何一种，必然要重新做大量分析，费时费力，影响进度。况且当时每个制剂单位阿斯巴甜用量不足5毫克，完全在安全阈值内，因此原研药也一直在国外正常销售。

　　“舍弃派”坚持，药品研制应该视安全为生命，哪怕一丁点隐患也不能视而不见！

　　

　　张乐（中）和项目团队讨论新产品的设计方案。河北经济日报记者 刘朋朋 摄

　　有分歧不怕，张乐组织大家一次次研讨，在争论中统一思想，最终大家一致同意换掉阿斯巴甜，用新辅料替代。

　　这意味着大量工作需要从头再来。团队成员经过近百次原辅料相容性试验、药物制剂稳定性试验、人体口腔pH值试验，筛选出了一批无毒无副作用、安全性高的辅料。

　　经征集志愿者进行口感评价，进一步筛选出氯化钠和谷氨酸钠——这分别是生活中食盐和味精的主成分，二者组合能掩盖药物的刺鼻气味和苦味。

　　此时已是2024年春节，研发比原计划多花了半年时间。

　　“为了患者安全，哪怕付出再多的时间和成本都值！”透过镜片，张乐目光坚定。

　　创新：为药物加披缓释“魔法衣”

　　这是一个充满活力的年轻团队。

　　在石家庄四药研发中心，孙立杰这个领头人是个80后，“科研就是创造，只要有一分可能，都值得尝试。”是他的口头禅。

　　这个年轻人带领的由比他更年轻的80后、90后硕士博士组成的团队，因在药物研发中能打敢拼、屡屡突破极限而被誉为“魔法天团”。

　　

　　研发人员处理实时传输的药物数据。河北经济日报记者 刘朋朋 摄

　　为乌拉地尔缓释胶囊穿上“魔法衣”，就是他们的又一杰作。

　　乌拉地尔缓释胶囊是一种在国外广泛应用的用于治疗危重度高血压的药物，石家庄四药在国内药企中首家获得其仿制资格。今年年初，他们提交的乌拉地尔缓释胶囊上市申请，获得国家药监局药品审评中心受理。

　　高血压在我国呈逐年增长的趋势。国家心血管病中心数据显示，我国成年人高血压患病人数约为2.45亿，大约每4个成年人里就有1个高血压患者。

　　遏制高血压高发态势，临床医生需要更多的新药好药丰富“工具箱”。

　　中国人和欧美等西方人体质和饮食结构的不同，导致两个群体的胃肠道代谢差别很大，那么，作为一款仿制药，好药的标准是什么？

　　“就是药效在人体内得平稳持久释放。降得太快了，身体受不了；降得太慢，或药效持续时间短，效果又会打折扣。”孙立杰说，他们努力的方向，是缓释和药效的统一，说白了，就是“鱼和熊掌”要兼得。

　　

　　石家庄四药312数智化生产车间，自动机械手臂正协助工作人员进行产品灭菌。河北经济日报记者 刘朋朋 摄

　　“要适合中国人身体特点，最理想的状态是让药物在胃里缓慢释放，在肠道里则加快释放。”孙立杰说。

　　半年多的时间，几百次夜以继日的试验，一个突破性的新方案逐渐浮出水面——在蔗糖小丸外面均匀涂上药物，再用“缓释材料+肠溶材料”进行组合包衣。这个混搭的“魔法衣”披在药物外面，让药在胃里能够抵挡住胃酸的腐蚀，药物成分缓慢释放，等到了肠道里面，则迅速进入释放状态，提高了身体的吸收效果。

　　乌拉地尔缓释胶囊达到了每日服用一次就能长效稳压的效果，大大超过了原研药的设计水准。

　　趁热打铁，研发团队为乌拉地尔缓释胶囊的制备方法申请了国家发明专利，让石家庄四药的专利库又添新成员。

　　寻求“中国药”的最佳配方，石家庄四药研发团队始终孜孜以求，步履不停：抗肝脏纤维化的一类新药ADN-9顺利推进；仿制药己酮可可碱缓释片、司替戊醇干混悬剂在国内首家取得上市批件；特色原料药富马酸福莫特罗获批……抗感染药物和呼吸系统、神经系统、心脑血管系统 、消化系统等领域的新药研发全面开花。

　　今年以来，石家庄四药已取得各类新产品批件39个，累计87个品种118个品规产品通过或视同通过一致性评价，实现了前所未有的大丰收。

　　“为中国人做好药，一直是石家庄四药企业文化的灵魂，也是四药人实业报国、回馈社会的追求。”石家庄四药集团董事局主席曲继广说，科学是有温度的，未来石家庄四药会继续秉持以人为本的理念，创新研发更多适用、领先、对症的“中国药”，满足临床需求，守护群众生命健康。

　　

原文链接：http://gxt.hebei.gov.cn/hbgyhxxht/xwzx32/snxw40/962417/index.html
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